前162年，大月氏再度被匈奴攻击。当时冒顿单于的儿子老上单于还把大月氏的国王杀掉，并把国王的首级割下带返匈奴，把他的头盖骨作杯来使用。月氏人深恨匈奴，但苦于没有支援力量。而败亡的大月氏唯一再往西迁，来到粟特。在这里，大月氏征服了大夏，并在当地立国。立国後，因著贸易中转而变得繁荣。（大夏即希腊人在中亚所建立的巴克特里亚（bactria）。有关巴克特里亚的灭亡，大月氏只是其中一个说法。另一个说法，是指他们被西徐亚人所灭。）
公元前138年，汉武帝听到月氏王被杀这个消息就立即传诣召募能出使月氏的人，因为出使月氏必须经过匈奴。张骞前来应募，他只带了一百多人向西而去。出了陇西，果遇匈奴骑兵，张骞一行人全被活捉带到了单于面前。单于得知张骞要出使月氏后恼怒地说：月氏在我北边，你们汉朝想遣使从我头上过？我想出使南越，汉天子答应吗？于是单于将张骞扣留在匈奴十年，逼他娶妻生子，希望消磨他的意志，但张骞始终记得他的使命。
终于有一天张骞趁看守不严逃了出来，翻山越岭，向西走了几十天，来到了大宛，大宛国王听说了他的遭遇和中原的丰美富庶，非常高兴，很想和汉朝通好，就派向导把张骞领到康居，再转程到月氏。可是此时的月氏国已经新立了一位夫人为国王，他们臣服于大夏国，得到一块水草肥美的土地安居乐业，已经不再有向匈奴报仇的心了。更何况他们觉得汉朝离他们太远，更难帮助他们。张骞在月氏停留了一年，始终不能圆满达成使命，只好回国。
大月氏相传是把佛教带入中国的民族。当时是公元前2年，有大月氏国王的使者伊存，把浮屠教等口述经典传入。不过，亦有人指这种说法比较草率。
月氏本是世居我国河西、祈连山一带的游牧民族，公元前二世纪为匈奴所败，西迁伊犁河、楚河一带，后又败于乌孙，遂西击大夏，占领妫水（阿姆河）两岸，建立大月氏王国。月氏西迁伊犁河、楚河时，逐走了原居该地的塞人（saka），迫使塞人分散，一部分南迁罽宾，一部分西侵巴克特里亚（bactria）的希腊人王国，建立大夏国。后来月氏复占大夏，月氏王亲辖巴克特里亚平原的沃野，而将东部贫瘠的山区分封五部翕候治理。关于休靡、贵霜、肸顿、高附五部翕候究竟是月氏人还是大夏人（塞人）的问题争论很大，近人余太山在《塞种史研究》中力辨五翕候是大夏人，为月氏王所扶植的亲奉月氏的大夏国原小长的后裔或亲族，其说甚是。据《魏书·西域传》，可以考定五翕候领地都在东部山区，绝非大夏国的全部领地，大月氏王未必会将亲族置于这些贫瘠的地方，而起用原大夏国的小长或其后裔来管理这些并非要害的地区是很有可能的。
至于往东南迁至今日中国甘肃及青海一带的小月支，由于当时的甘肃和青海尚在中国以外，为匈奴所管治，这一班居住在匈奴人中间的月氏人，渐渐地与匈奴本族融入，被称为匈奴别部卢水胡。其中沮渠家族推後凉汉官段业为主，在现甘肃地区建立北凉。後沮渠蒙逊杀段业，自立为北凉主。後被鲜卑人拓跋氏北魏所灭。
关于月氏的读音，自五十年代以来，中、小学历史课本一直注音为rouzhi（肉支）。但据考证，这个注音是不对的，月氏的“月”字旧读作“肉”，这是以讹传讹结果，是误读。《说文解字》中“月”与“肉”是形似而不同的两个部首，但常被混淆。新版的《辞海》已经将“月支”读音纠正为“越之”。“月氏”国在先秦史籍中早就见诸记载，即《逸周书》和《管子》中所记载的“禺氏”国。禺、月是同一外来语音的不同译写，不应当读为“肉”。
1982年第二期《文史知识》曾登过一篇题为《“月氏”究竟读什么音？》的文章对此做过勘正说明。文章提出了三个证据：
查《史记·匈奴列传》、《汉书·西域传》以及《资治通鉴》卷十八汉纪十，凡首见月氏名字的地方，月氏的“氏”都专门注出“氏，音支”，而“月”字却都没有另外注音，可见自古以来，月氏的“月”字不另读音。
清人何秋涛和近人王国维考证，《逸周书》和《穆天子传》中提到的“禺氏”、“禺知”，即《史记》、《汉书》中说的月氏，月、禹音相近，说明月氏的古音不可能为rouzhi（肉支）。已故历史学家岑仲勉在《汉书西域传地理校释》一书中，对月氏应读为yuezhi（月支），有专文论述。
通行的辞书，如《辞源》（修订本1980年版第二册1473页）、新编《辞海》（3425页）、《中华大字典》（846页）、《康熙字典》中，“月
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