再生医学与干细胞进展综述
余东林
(南方医科大学，广东510000)
摘要干细胞如今在再生医学发挥越来越重要的作用，相关的临床研究也与日俱增。但由于各种条件的限制，使得干细胞的临床应用仍然受到很多阻碍。本文以皮肤修复为切入点，对干细胞相关的研究做一个大体的综述，希望能够给进一步的研究提供一定的帮助。
关键词再生医学；干细胞；皮肤修复
随着机体的更新能力下降，退行性疾病的发生概率不断提高。因为干细胞维持和分化的平衡移动，使得机体得不到及时的补充，在统计层次会有各种病变效应。疾病的新思路，疾病是由于细胞得不到补充而导致的结果，如骨关节炎是由于骨干细胞随着年龄的增长而不断下降导致的疾病易感性增加，因此可以通过补充干细胞也就是干细胞移植来促进健康；利用生物层级模型，越高维度的对象可以起到更大的作用，器官移植可以起到更好的作用，因此人工器官是未来的发展道路，人工器官的关键思路可以更加动态，如运动可以重塑骨骼（持续施加机械力可以有助于模仿骨骼在人体的生长模式，从而能够逼近原有骨骼的性能），我们可以通过施加各种刺激来模拟，不是简单地提供一个支架就让细胞生长，而是需要更多的指导来让其各就各位，这可能就需要一个高维的对象来不断扩增，因为具体的指令太多太复杂，不可能由人来一个个添加，所以构建能够提供指令的环境是更加有效率的做法。假设存在多层级的系统，低维实现高维，即分子形成细胞，细胞形成组织，组织形成器官，器官形成系统，系统形成机体。之后高维指导低维，如细胞层次的微小变化能够导致分子层次的极大改变。
人工器官、器官移植在组织或器官遭受缺损和严重损伤时可以发挥重要作用，但存在术后排斥反应、感染、免疫抑制剂的不良反应、免疫抑制剂费用昂贵以及供体来源困难等等问题。随着干细胞技术的发展，可以通过人工再生与再造来替代受创伤或衰竭的组织和器官：体外培养干细胞，大量扩增，定向诱导分化为特定各种组织细胞满足临床需要，在这个基础上可以进一步构建组织器官。
1干细胞
干细胞按照来源可以分为来源于胚胎和胎儿组织的胚胎干细胞（eell，es细胞）[1]，和来源于出生后器官或成年人体组织的成体干细胞（ell）两大类，如神经干细胞、脂肪干细胞、表皮干细胞、间充质干细胞等[2]。
目前已有相关研究来治疗人类疾病，如采用再生医学策略治疗踝关节骨软骨损伤[3]，银屑病[4]，角膜缘干细胞缺乏、老年性黄斑变性（amd）和青光眼等[5]。骨髓基质干细胞已经探索临床上用于各种不同的疾病，包括骨缺损，移植物抗宿主病、心血管疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、神经系统疾病、肝肾疾病的治疗[6]。本文后面会关注移植表皮干细胞到培养表皮细胞片用于治疗烧伤、慢性伤口等等。
1.1逆分化：
在干细胞和再生医学领域取得的重要进展是诱导多能性干细胞技术的出现，我们可以通过建立任何个体的胚胎干细胞，来解决成体细胞存在免疫排斥的问题：山中伸弥利用4个转录因子oct4、可将体细胞重编程为多能性干细胞，即诱导多能性干细胞(inducedells)[7]。进一步的人ips细胞的建立[8]使得干细胞可能应用到人体，具有更大的临床价值。
但是由于ips技术需要使用病毒载体，具有诱导效率低、外源基因插入及成瘤性等安全性隐患。使用小分子化合物诱导细胞命运转变是更好的选择。如邓宏魁等[9]通过7个小分子的组合替代了转录因子将小鼠的体细胞诱导形成多能性干细胞。
具体的机制与化学小分子可以通过影响表观遗传修饰、信号通路等多种途径来调节细胞命运转变过程[10，11]。通过对机制的探究，为能够有效提高细胞重编程的效率奠定基础。通过化学小分子对靶点进行调节，使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（s）在一定程度上提升了小鼠和人成纤维细胞重编程的效率[12]。dna甲基化酶抑制剂也可以促进体细胞重编程[13]。
通过化学小分子对信号通路进行调节也可以起到影响体细胞重编程进程的作用，如通路能够促进细胞重编程[14]。使用化学小分子抑制剂，如tgf-beta信号通路抑制剂，也可以提高细胞重编程的效率[15，16]。以上这些还是需要用到转录因子的转入，而邓宏魁等[9]使用小分子的组合就将小鼠的体细胞诱导形成多能性干细胞，不需要转录因子的参与。
化学小分子也可以与转录因子一样在细胞命运转变过程中发挥关键作用，进而介导细胞命运转化，底层的机制在于构造某种等价性，如特定信号通路的影响的综合，生物网络的拓扑结构变化。
1.2转分化：
在某些组织特异性的转录因子的作用下，可以实现不同类型细胞之间的转换，即转分化，能够直接产生功能细胞，不需要先逆分化为多能干细胞再诱导分化为具体的成熟细胞[17，18]。和多能干细胞的构建过程相似，如九个转录因子可以直接将oli细胞转化为多能神经干细胞/祖细胞，其与正常神经干细胞具有相似的基因表达谱，并且在体外和体内均有功能[19]。
同样的，也可以利用小分子的组合来替代转录
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