作为封建王朝没落时期的一名富商，伍秉鉴所积累的财富注定不会长久。就在他的跨国财团达到鼎盛时，一股暗流正悄然涌动。1840年6月，鸦片战争爆发。伍秉鉴清楚地知道，英国发动这场战争的根源，正是不满十三行垄断贸易，一旦英国获胜，毫无疑问，十三行的独特地位将被迫丧失。伍家，甚至其他行商，都为这场战争贡献了巨额的财富。战争甫一开始，伍秉鉴和十三行的行商们就积极募捐，出资修建堡垒、建造战船、制作大炮。纵然如此，清朝政府仍全线溃败。1841年5月，英军长驱直入兵临广州城下时，奕山统领的清军部队无力亦无心抵抗，于是想出了一条计策———令行商前往调停。广州城外，奉命行事的伍绍荣与英军首领义律展开了讨价还价。最终，双方签订《广州和约》，按协议，清军退出广州城外60里，并于一个星期内交出600万元赔款；英军则退至虎门炮台以外。这600万元巨款，有三分之一由十三行商人出资，其中伍秉鉴所出最多，计110万元。尽管伍秉鉴曾向朝廷捐巨款换得了三品顶戴，但这丝毫不能拯救他的事业。由于伍秉鉴包庇外商走私鸦片，他曾遭到林则徐多次训斥和惩戒，还不得不一次次向清政府献出巨额财富以求得短暂的安宁。《南京条约》签订后，清政府在1843年下令行商偿还300万银元的外商债务，而伍秉鉴一人就承担了100万银元。也就是在这一年，伍秉鉴病逝于广州。
伍秉鉴死后，曾经富甲天下的广东十三行开始逐渐没落。许多行商在清政府的榨取下纷纷破产。更致命的是，随着五口通商的实行，广东丧失了在外贸方面的优势，广东十三行所享有的特权也随之结束。第二次鸦片战争爆发后，又一场突如其来的大火降临到十三行街，终于使这些具有100多年历史的商馆彻底化为灰烬。
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