在天文十六年七月的舍利寺之战后，细川晴元便打算斩断细川氏纲的一大臂膀，便安排三好长庆去与其进行接触。可他万万没有想到的是，此举最终会葬送了京兆细川家的霸业。
游左长教可是一个非常识时务的人，见舍利寺之战后细川氏纲一方惨败，便乐于倒向细川晴元一方，并且在得知三好长庆的正室在前不久逝世后，便主动将自己的女儿许配给三好长庆作为继室，两家正式结为同盟。
然后，更令细川晴元意想不到的是，三好长庆、游左长教二人在天文十七年纷纷倒向细川氏纲一方，并且迅速攻打隶属于细川晴元一方的武将。
到了天文十八年，双方在江口一带展开交锋，三好长庆将三好政长所部一网打尽，最终迫使三好政长在逃往时溺毙，细川晴元一方被讨取八百余人。细川晴元本人见战局无力回天后只好逃回京都进行死守。就连原先准备策应细川晴元的两万余六角军也在伪报（得到细川晴元被讨取的误报）下撤回了近江，使得三好长庆获得了全面胜利。
在江口之战获得大胜的三好长庆于天文十八年八月进入京都，但他所看到的却是将军远逃和群龙无首的京都。
对于足利义晴来说，细川氏纲与三好长庆无疑是在犯上作乱，导致自己再一次被逐出京都的罪魁祸首。而细川晴元也与足利义晴是一条绳上的蚂蚱，根本没有铲除的必要了。
可足利义晴与细川氏纲、三好长庆等人僵持到天文十九年五月，仍然没能再次回到京都，反而病逝于坂本，将自己未尽的事业全都留给了自己的长子足利义藤（足利义辉）。
而此刻的六角义贤想从京畿诸国的纷乱之中抽身而退，便擅自代细川晴元向细川氏纲、三好长庆一方进行议和，并且开出了极为有利于他们的条件：一、细川晴元长子聪明丸由三好长庆担任后见役抚养成人，之后继任管领职；二、在细川聪明丸元服之前，由细川氏纲继任管领、京兆细川家家督、细川家一门总领等职；足利义藤返回京都。
面对六角义贤所开出的这些条件，细川氏纲和三好长庆二人自然是求之不得，双方很快就一拍即合。而细川晴元也只好被迫接受这些条件，因为他此刻已经完全没有任何选择的余地，只能将自己的长子聪明丸送至三好长庆的本据越水城。
但是，细川晴元也不就此屈服，趁着细川氏纲、三好长庆等人不备，直接逃往丹波国，并且依靠丹波国内的己方国人领主继续对细川氏纲、三好长庆一方进行顽强抗击。
而足利义辉也与细川晴元联起手来，一同调略细川氏纲、三好长庆一方的国人领主，使得三好长庆一度焦头烂额，不知所措。
光是得到邻近国人领主、大名的支持是不够的，若想重振幕府雄威，足利义辉很快就想到了已经占据东国十四国之地的上杉家。并派遣幕臣石谷光政出使越后府中，希望能得到上杉家的声援，迫使三好长庆不敢再继续嚣张跋扈。
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当然，足利义辉也不是白白让上杉家来支持自己的。他一方面许可上杉家当主上杉政虎拜领自己的偏讳，另一方面还将自己珍藏的宝刀备前长船兼光赏赐给上杉政虎的‘养子’上杉虎千代，还许可八条景定担任常陆守护职。
不仅如此，足利义辉也同意了尹达晴宗的请求，授予八条景定庶长子那须太郎白伞袋、屋形号、朱柄伞三样免许。因为在足利义辉看来，只有让上杉家内部不稳，诸子争权，才能让幕府继续稳坐天下共主的位置，以防东国出现上杉家一家独大的局面。
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