崇祯十三年（1640年）。方以智中进士。任翰林院检讨。崇祯十七年（1644年）。李自成农民军攻入北京。崇祯皇帝自缢。方以智在崇祯灵前痛哭。被农民军俘获。他设法逃脱。辗转奔回南京。仇敌阮大铖把持南明弘光朝政。他受到迫害。化装逃离南京。流落在岭南、两广一带。以卖药为生。当清兵大举南下时。他曾联络东南抗清力量抵抗。1650年。清兵攻陷广西平乐。方以智被捕。他坚贞不屈。清将为其正义所动。听任其出家。获释后。他即易服为僧。改名弘智。字无可。别号大智、药地、浮山、愚者大师等。晚年定居江西庐陵青原山。自称极丸老人。康熙十年（1671年）冬。方以智为他事牵连被捕。解往广东。途经江西万安惶恐滩头。因疽发卒于舟中。
方以智酷爱自然科学知识。自幼塾中诵读之余。即好穷物理。曾谓“不肖以智。有穷理极物之僻。”（《物理小识》卷五）明清之季。西学东渐。方以智一面秉承家教。以《易》学传世。一面又广泛接触传教士。学习西学。经过孜孜不倦地努力。他终于在哲学和科学两方面都取得了很大成就。达到了相当地高度。
方以智学识渊博。《清史稿》本传说：“以智生有异秉。年十五群经子史略能背诵。博涉多通。自天文、舆地、礼乐、律数、声音、文字、书画、医药、技勇之属。皆能考其源流。析其旨趣。”这一评价并不过分。他在许多领域都有自己独到见解。例如。在学术分类问题上。他把学术分为三类。说：
“考测天地之家。象数、律历、音声、医药之说。皆质之通者也。皆物理也。专言治教。则宰理也。专言通几。则所以为物之至理也。”（《通雅-文章薪火》）
在这三种学术中。他讲得比较多地是通几与质测。他说：
“寂感之蕴，深究其所自来，是曰通几；物有其故，实考究之，大而元会，小而草木蠢蠕，类其性情，征其好恶，推其常变，是曰质测。”（《物理小识-自序》）
可见，所谓通几，是对事物发生根本原因的探讨，而质测则要求脚踏实地考察事物变化原因，按特性予以整理分类，总结验证已知规律，预测未来发展变化。显然，通几与质测是从研究目的和研究方法着眼对学术活动所做的分类。在中国，这种分类是方以智的独创。
在天文学方面，方以智结合中国传统的天文学和当时传教士传入的西方天文学，讨论了地心学说、九重天说、黄赤道、岁差、星宿、日月食、历法等天文学问题。对于西方天文学知识，他非常重视，经常追踪西方天文学最新进展，例如他在讨论天体运动轨道问题时，就曾根据西方用望远镜观天发现金星有周相变化的事实，提出了金星、水星绕太阳运行的正确猜测。
方以智接受西方科技知识，并非盲从，而是经过自己的认真思考、消化。例如他对于西方地圆说，就是首先考察了地圆说赖以成立的观测证据，然后才加以接受的。对于传教士的错误说法，他则予以批驳。例如传教士曾说，太阳半径为地球半径的160多倍，而太阳距地球只有1600多万里，方以智指出这是错误的，因为据此计算（定地球圆周长约9万里），太阳的直径就将近有日地距离的三分之一大，这显然是不可能的。他运用自己的“光肥影瘦”理论，对这一问题做了解释，指出人目所见的太阳圆面比实际发光体要大，因此按几何方法进行的测量并不准确。他的这一理论后来被《历象考成》的作者所接受。
在物理学方面，方以智更有诸多创见。他从气一元论自然观出发，提出一种朴素的光波动学说，认为：
“气凝为形，发为光声，犹有未凝形之空气与之摩荡嘘吸。故形之用，止于其分，而光声之用，常溢于其余：气无空隙，互相转应也。”（《物理小识》卷一）
显然，方以智认为，光的产生是由于气受到激发的缘故。由于气弥漫分布于所有空间，彼此间无任何空隙，被激发的气必然要与周围静止的气发生相互作用，“摩荡嘘吸”，将激发传递出去，这就形成了光的传播。由此，方以智所描述的是一种朴素的光波动学说。为了与近代光的电磁波动说相区别，可以称之为气光波动说。
从气光波动说的角度出发，方以智进一步提出了光不走直线的主张，他把它叫做光肥影瘦，认为光在传播过程中，总要向几何光学的阴影范围内侵入，使有光区扩大，阴影区缩小。他并且指出，由于光肥影瘦现象的存在，使得基于光线直进性质进行的测量得到的结果都不准确。他说：
“物为形碍，其影易尽，声与光常溢于物之数，声不可见矣，光可见，测而测不准矣。”（《物理小识》卷一）
为了证实自己的观点，他还做了小孔成像实验，并且努力用自己的理论去解释常见光学现象。所有这些，在物理学发展史上，都是很新鲜的。
另外，他对于光的反射和折射，对于声音的发生、传播、反射、隔音效应，
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