【罕见的egfr19外显子突变】
据报道，在非小细胞肺癌中，低发病率的外显子19插入约占外显子19异常的2，占所有egfr突变的1。外显子19插入的特征是18个碱基对的插入，导致增加了6个氨基酸序列，在大多数情况下，该序列始于egfr基因的744或745密码子。虽然插入的氨基酸序列是不同的，但pvai的4个氨基酸序列与所有已报道的第19外显子插入序列是相同的。
【临床前数据】
尽管外显子19插入突变的确切序列存在细微差别，但对3d结构有两个保守的影响：将6个残基序列添加到连接β3-链和ac-螺旋的环中(图3)，以及fr中β3-链的最后2个残基e746和l747的改变。由于该环在fr的结构中是灵活的，所以插入6-残基序列可能具有很好的耐受性。插入6-残基序列后，氨基酸的移动改变了e746残基的同一性，也可能没有什么结构影响，
因为它暴露在激酶的表面。相比之下，l747残基参与了一个重要的疏水核心，稳定了激酶结构域的非活性形式。he等人报告了11例含有第19外显子插入的患者，在每个患者中，插入的共同影响是fr中747位亮氨酸残基的同一性被改变为该位置的脯氨酸残基(l747p)。据预测，l747fr的结构性激活；这一机制类似于l858r替代的机制，l858r替代位于疏水核心中与l747紧邻的位置。为了评估外显子19插入突变对egfri的敏感性，他们在ba/f3细胞中表达2种不同的外显子19插入片段(i744_k745inpvaik)。剂量反应实验表明，与表达ex19del的ba/f3s相比，这些外显子19的插入对吉非替尼和阿法替尼的敏感性相似。表达外显子19插入的ni分析显示，吉非替尼或阿法替尼处理后egfr磷酸化缺失，与ex19del表达细胞中观察到的情况相似。
这一数据导致作者得出结论，外显子19插入突变是egfri敏感的，并建议携带这些突变的nfri治疗。
【临床数据】
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【罕见的egfr20外显子突变】图片图片
表3总结了评估外显子20罕见egfr突变的非小细胞肺癌患者的egfri的临床试验。临床研究显示，在这组支持临床前观察的不同类型的突变中，不同类型的外显子20插入的egfri敏感性有显著差异。大多数携带egfr外显子20插入的nfri具有耐药性，报告的应答率在0-27之间。然而，正如体外药物结合的结构数据和动力学分析所预测的那样，发生在编码ac-螺旋的egfr基因部分的插入，而不是发生在紧随其后的环内的插入，是规则的例外。多份报告显示，携带a763_y764ifqea插入的患者对厄洛替尼有部分反应，这种插入对第一代egfri的敏感性与经典egfr突变相似。虽然目前获得许可的egfri还没有显示出对其他egfr外显子20插入的患者有任何显著的益处，但新兴的egfri包括、tak-788和tarloxotinib正在临床开发中，对这一亚群的n患者具有很好的活性。我们其他地方的实验室最近对这些药物的更多细节进行了深入的审查。
虽然s768i突变可以单独发生，但更常见的情况是，fr中的其他点突变共存，形成复杂的突变，这可能会混淆对临床数据的解释。例如，在对s768i突变患者的多个案例研究中，报告了对第一代egfri反应的巨大差异，从无反应和进行性疾病到良好的部分反应和中等敏感性。leventakos等人强调了反应耐久性的异质性。报道了9例719x或s768i/l858r复合突变的患者的3-30个月的无症状生存时间。这些突变的低频率和共同出现的egfr点突变的变异对剖析临床数据中这些不一致的原因是一个巨大的挑战。有趣的是，chiu等人观察到与单一719x复合突变对第一代egfri治疗更敏感，s768i复合突变的rr为50(n=10)，单一s768i突变的rr为33(n=7)。临床前数据表明，第二代抑制剂afatinib可能比第一代抑制剂对fr更有效。在lux-long2、lux-long3和lux-long6试验的后期分析中，第二代egfriafatinib在8名患者中获得了100的orr和14.7个月的中位fr患者。图片【罕见的egfr21外显子突变】
图片【临床前数据】
分子动力学模拟表明，l861q通过在ac-螺旋的c-末端附近形成新的氢键来稳定活性的ac-in构象。在ba/f3模型系统中对l861q的研究表明，与s768i突变相似，与l858r相比，l861q对第一代egfri具有耐药性，但与s768i不同的是，l861q对阿法替尼和奥西替尼治疗都敏感。这与蛋白质印迹分析显示，表达l861q的细胞经erlotini
b处理后，egfr
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