明洪武初，明军在副将邓愈率领下进人河湟地区，西宁地区故元势力纷纷降明，明廷即于洪武六年(1373年)，改元西宁州为西宁卫，卫下辖中、左、右、前、后5个千户所。又于碾伯(今乐都)设置碾伯守御千户所，改元贵德州为归德守御千户所，在河州卫所辖今循化县一带设置积石州千户所。在进行卫所设置的同时，明朝为了加强控制，在河湟地区实行土汉参治的治理政策，此为明王朝治理青海政治举措中的一大特点。另外，在今青南广大游牧地区则设置若干羁縻卫所。洪武四年以元必里万户府之地置必里千户所，成祖永乐元年(1403年)升为必里卫。洪武六年在今川青藏交界地区设朵甘卫，次年升为朵甘行都指挥使司。此外，在柴达木盆地撒里畏兀儿人居住地区设置安定、阿端、曲先、罕东4卫，由西宁卫节制，史称“西宁塞外四卫”。宣宗宣德九年(1434年)在今玉树州通天河流域设必里术江卫。这些羁縻卫所均由部落首领担任卫宫，部落内部准其因俗而治。
在军事上，明代后期，与卫所系统平行的，还有一套镇戍系统官职，有总兵、副总兵、参将、游击、守备、把总等，所统之兵称为“营兵”，后来成为地方驻军的主体。另有防守官系统，共驻防13处。孝宗弘治元年(1488年)设整饬西宁兵备道，由陕西按察副使充任，常驻西宁，兼管凉州、庄浪、镇番、古浪等卫所，有权调动卫所管军，还握有吏治和刑狱大权。
明代青海地区土地占有关系比较复杂，不同时期又有一些变化。大体而言，东部农业区以国有屯田及封建领主(或地主)和寺院的土地所有制为主要形式，以零星的自耕农土地作为补充。西部、南部牧业区是部落领主占有制。明代河湟地区的屯田以军屯为主要形式，屯田所获就近供军，这对保证西北边疆的安定起到了一定的积极作用(见明代河湟屯田)。由于屯田的开展，相应地也出现了移民现象，并直接影响到今天青海民族的构成和分布的格局，同时也带来了中原地区先进的生产技术，促进了青海农业的开发。明代前期，青海畜牧业经济比较发达，洪武末年实行金牌制后，出自青海境内的马匹就约占当时金牌纳马总数的78。
自明中期以后，东蒙古人居青海，战乱频繁，畜牧业生产遭到很大破坏。明代，除藏、蒙古各族以部落或帐户为单位经营的畜牧业外，在青海境内又置牧马监苑，牧养官马。成祖永乐四年置甘肃苑马寺于碾伯，辖6监，其中甘泉、祁连、临川、宗水4监在青海境内，牧马达6万余匹。明政府又承袭唐宋以来与西北少数民族实行茶马互市的做法，专设西宁茶马司，实行茶叶专卖。而明时的茶马贸易又有别于前代，即实行差发马制，利用官方控制的特殊贸易形式，加强对少数民族经济的控制。因此其实质与唐宋时期自由交换的荼马互市有所不同。随着农业、牧业和商业贸易的发展，明代青海的交通事业也得到较大发展，西宁卫置有7驿、5递运所、14急递铺，河州西南甘青藏区曾置有“山后七驿”(又称纳邻七站)，初步形成了四通八达的驿道网(见西宁卫驿路)。
青海是个多民族地区，除自宋元时活跃于青海的“吐蕃”(明时称“西番”)外，又有西海蒙古势力入居青海，并逐渐发展成为青海境内一个重要的民族成分。另外，自唐宋以至元代就已出现的回民，到明时已作为一个民族整体正式形成并扎根于甘青一带。自元代撒拉人先民迁徙循化后，经过不断补充和吸收新的成员，到明代中叶，撒拉人口已达“男妇一万名口”，逐渐形成为一个新的民族共同体。另外，元末明初，“西宁州土人”之称普遍见于史籍，虽然直到民国时期人们仍然称其为土人，中华人民共和国建立后才正式定名为“土族”，但在明代，土人作为一个民族实体即已基本形成。明代，曾出现了一位著名的宗教改革家，即宗喀巴，他创立了藏传佛教一个新的派别格鲁派(俗称黄教)。黄教一经创建，就在藏区广泛传播，其势力几乎垄断了整个青海藏族地区，并对青海的政治、文化产生了深远的影响，明王朝通过它有效地维持并实施了对广大牧区和少数民族的封建统治。
青海地处边卫，文化落后，明初尚无学校设立，至宣德年间经多方奏请才设立西宁卫儒学。另外在西宁、碾伯二地又有民间自立社学2处。明时青海也曾出现了一些著名的边塞诗人，如西宁卫人张问仁。另外也有曾在青海任职的官吏及曾来青海的文人如刘敏宽、龙膺、石贾、万世德及僧人宗油等也都留下不少描写青海的诗赋。此外，张芝的嘉靖《西宁卫志》(已佚)和刘敏宽、龙膺篡修的万历《西宁卫志》开创了青海地区
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