蜀大军压境，孙权与刘备媾和遭到拒绝，乃与曹魏修盟，曹魏趁势离间孙、刘，八月，封孙权为吴王。孙权遂任命陆逊为大都督、假节，统率朱然、韩当、徐盛、潘璋、孙桓等部5万人抗拒蜀军，派平戎将军步骘领兵万人镇守益阳(今湖南益阳地区)，以防止武陵(湘西、黔东、鄂西南)少数民族助蜀。
当蜀军4万进攻巫(今四川巫山)、秭归(今属湖北)时，陆逊采取主动后撤，诱敌深入，集中兵力，相机破敌的方略，令部将李异、刘珂退至夷陵、猇亭(今湖北宜都北、长江东岸)一带，把数百里峡谷山地让给刘备，以使蜀军战线伸长，露出破绽。
吴黄龙元年(蜀章武二年，222年)正月，刘备求胜心切，派将军吴班、陈式督率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。二月，亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇猇亭督师。蜀军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，率江北诸军进抵夷陵以北与江北吴军相拒，并监视魏军动向，以防袭击；命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀的少数民族首领沙摩柯部，威胁吴军侧翼。
不久，刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓。吴军诸将请求陆逊派兵增援，说：“孙安东公族，见围已困，奈何不救？”陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，而坚持不予分兵。便函回答说：“安东得士众心，城牢粮足，无可忧也。待吾计展，欲不救安东，安东自解”(《三国志·吴书·陆逊传》)。后孙桓见到孙权，谈及此事时说：“前实怨不见救，定至今日，乃知调度自有方耳”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
当蜀军频繁挑战，吴将皆急欲迎击时，陆逊耐心劝止，坚守不出，欲使蜀军师老疲惫。陆逊说：“备举军东下，锐气始盛；且乘高守险，难可卒攻。攻之纵下，犹难尽克，若有不利，损我太势，非小故也。今但且奖厉将士，广施方略，以观其变。若此间是平原旷野，当恐有颠沛交逐之忧；今缘山行军，势不得展，自当罢于木石之间，徐制其敝耳”(《资治通鉴卷·第六十九》)。诸将不解，以为陆逊畏敌，各怀愤恨。
有些老将和贵族出身的将领不服约束，陆逊则绳之军纪，严加制止。并说：“刘备天下知名，曹操所惮，今在境界，此强对也。诸君并荷国恩，当相辑睦，共剪此虏，上报所受，而不相顺，非所谓也。仆虽书生，受命主上。国家所以屈诸君使相承望者，以仆有尺寸可称，能忍辱负重故也。各在其事，岂复得辞!军令有常，不可犯矣”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
刘备在山谷设伏兵1000人，令吴班平地扎营，企图诱吴军出战。为陆逊识破，仍不与战。但诸将却都要出击，陆逊说：“此必有谲，且观之”(《三国志·吴书·陆逊传》)。刘备见此计不成，便率8000伏兵从谷中撤出，陆逊说：“所以不听诸君击班者，揣之必有巧故也”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。蜀水军又奉命移驻陆上，失去水陆两军相互策应的主动权。蜀军深入敌国腹地，延绵数百里山川连营结寨，因战线过长，运转补给发生困难。
六月，陆逊决定适时转入反攻，上书孙权说：“夷陵要害，国之关限，虽为易得，亦复易失。失之非徒损一郡之地，荆州可忧。今日争之，当令必谐。备干天常，不守窟穴，而敢自送。臣虽不材，凭奉威灵，以顺讨逆，破坏在近。寻备前后行军，多败少成。推此论之，不足为戚。臣初嫌之，水陆俱进，今反舍船就步，处处结营，察其布置，必无他变。伏愿至尊高枕，不以为念也。”诸将都说：“攻备当在初，今乃令人五六百里，相衔持经七八月，其诸要害皆以固守，击之必无利矣。”陆逊说：“备是猾虏，更尝事多，其军始集，思虑精专，未可干也。今住己久，不得我便，兵疲意沮，计不复生，掎角此寇，正在今日”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
陆逊先攻蜀军一营，但交战不利。诸将皆埋怨道：“空杀兵耳。”陆逊则说：“吾已晓破之之术”(《三国志·吴书·陆逊传》)。命令将士持草一束，先以火攻破一蜀营，遂令诸军趁势发起进攻，迫使刘备西退。张南从夷道北撤，被朱然、孙桓南北夹击，战死。陆逊命水军封锁长江，孙桓扼守夷道，将蜀军分割于大江东西，遂行各个击破。吴军继施火攻，火烧连营40余寨，蜀军死伤惨重，蜀将杜路、刘宁投降，都督冯习及沙摩柯被杀。刘备败退至马鞍山，依险据守。陆逊即集中兵力，四面围攻，蜀军土崩瓦解，被歼数万。刘备趁夜突出重围，后卫将军傅彤战死。刘备逃奔秭归，令在险道上焚烧铙铠，以阻塞吴追兵道路。蜀军“舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”(《三国志·吴书·陆逊传》)，可见蜀军损失之大，失败之惨。
吴军获胜后，诸将这才对陆逊大为佩服。孙权闻后，说：“君何以初不启诸将违节度者邪？”陆逊则说：“受恩深重，任过其才。又此诸将或任腹心，或堪爪牙，或是功臣，皆国家所当与共克定大事者。臣虽驽懦，窃慕相如、寇恂相下之义，以济国事”(《三国志·吴书·陆逊传》)。孙权听后，对陆逊的博
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