当刘备逃往白帝城时，部将徐盛、潘璋、宋谦等各自上书，要乘机进攻蜀国。孙权征询陆逊的看法。陆逊与朱然、骆统以为“曹丕大合士众。外托助国讨备，内实有奸心，谨决计辄还”(《三国志·吴书·陆逊传》)。陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异、刘珂部追踪刘备至南山(秭归南岸山)，而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。不久，魏军果然发兵攻吴，但已无机可乘。
夷陵之战，是中国历史上后发制人、疲敌制胜的著名战例。作为吴军主帅的陆逊统观两军主客观态势，确定诱敌深入，集中兵力，后发制人，相机破敌的战略。并充分利用地势及天候等有利条件，巧施火攻，一举击败蜀军。大获全胜后，又适时停止追击，使曹魏无隙可乘，战略全局运筹周密，堪称用兵奇略。
刘备收集败将残兵，退回白帝城(今四川奉节东)后，大为惭恚，说：“吾乃为逊所折辱，岂非天邪”(《三国志·吴书·陆逊传》)!并于次年四月病亡。刘备死后，后主刘禅即，由诸葛亮辅政，诸葛亮仍采取联合的策略，与东吴和好，恢复了吴蜀联盟。凡吴、蜀关系处理，孙权都先征求陆逊意见；给蜀的文书，也先给陆逊看，有意见陆逊可代改后再发出。孙权还专门刻了他的大印，交给陆逊，供他日常处理吴、蜀间的事物所用。君臣间相互信任到如此程度，这在中国历史上是罕见的，只有光武帝与唐太宗方能做到如此。
黄武七年(228年)五月，吴鄱阳太守周鲂派人送亲笔信给扬州牧曹休，谎称受到吴王责难，打算弃吴降魏，请求派兵接应。曹休未辨真伪，即率步、骑兵10万人，去皖城(今安徽潜山)接应。魏明帝曹叡(治晋阳，今太原西南)命大将军司马懿率军向江陵(今湖北江陵)；建威将军贾逵率军向东关(今安徽含山西南)，与曹休相策应。
八月，孙权进驻皖口(今安徽怀宁皖水入江处)，遣陆逊为大都督、假黄钺，并派奋武将军朱桓、绥南将军全琮为左、右督，各统兵3万袭击曹休。时曹休已然发觉，但耻于被骗，自恃兵马精多，仍与吴军作战。双方战于石亭(今安徽潜山东北)，陆逊自为中部，令朱桓、全琮为左右，大败魏军。魏军败走，陆逊等督军追杀，直抵夹石(今安徽桐城北)，斩擒魏军1万余人，缴获牛马骡驴车乘万辆，军资器械无数。曹休残部幸得贾逵接应，方得生还，但不久便因气愤发病而死。
陆逊班师，仍回镇荆州。孙权“令左右以御盖覆逊，入出殿门。凡所赐逊，皆御物上珍，于时莫与为比”(《三国志·吴书·陆逊传》)。可谓荣宠之极。后回军西陵。
黄龙元年(229年)，陆逊被拜为上大将军、右都护。同年孙权东巡建业，留太子孙登、皇子及尚书九官等在武昌，让陆逊辅佐太子，并掌管荆州及豫章三郡事务，主持吴军国大事。
陆逊为人正直。时建昌候孙虑不务正业。陆逊正色地说：“君候宜勤览经典以自新益，用此何为”(《三国志·吴书·陆逊传》)？朱虑怀恨在心，常暗中抵毁陆逊。
陆逊虽身在军中，但心系国家大事，常上疏发表自己的看法。
当时法律过严，陆逊建议宽法待下。便上书说：“臣以为科法严峻，下犯者多。顷年以来，将吏罹罪，虽不慎可责，然天下未一，当图近取，小宜恩贷，以安下情。且世务日兴，良能为先，自非奸秽人身，难忍之过，乞复显用，展其力效。此乃圣王忘过记功，以成王业。昔汉高舍陈平之愆，用其奇略，终建勋祚，功垂千载。夫峻法严刑，非帝王之隆业；有罚无怒，非怀远弘规也”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
黄龙二年(229年)春，孙权欲派军队取夷州(今台湾)、朱崖(今广东徐闻及海南岛)，曾征求陆逊的意见。陆逊都认为不必，上书说：“臣愚以为四海未定，当须民力，以济时务。今兵兴历年，见众损减，陛下忧劳圣虑。忘寝与食，将远规夷州，以定大事，臣反覆思惟。未见其利，万里袭取，风波难测，民易水土，必致疾疫，今驱见众，经涉不毛，欲益更损，欲利反害。又珠崖绝险，民犹qín_shòu，得其民不足济事，无其兵不足亏众。今江东见众，自足图事，但当畜力而后动耳。昔桓王创基，兵不一旅，而开大业。陛下承运，拓定江表。臣闻治乱讨逆，须兵为威，农桑衣食，民这本业，而干戈未戢，民有饥寒。臣愚以为宜育养士民，宽其祖赋，众克在和，义以劝勇，则河渭可平，九有一统矣”(《三国志·吴书·陆逊传》)。但孙权仍派将军卫温、诸葛直率兵万人出兵，虽得不尝失，但此举却是中国历史上第一次将台湾纳入中国版图，具有重大的历史意义。由此可见，陆逊也有他历史的局限性。
嘉禾元年(232年)，陆逊率军向魏庐江(治六安，今安徽六安东北)进发。魏扬州督都、征东将军满宠见吴军舍船登陆，长驱200里而来，没有后续部队，是诱敌深入，聚而歼之的极好机会；主张先把吴军放进来，然后待机破敌。因此，满宠没有急于派兵救援庐江，而是督率精锐部队在杨宜口(阳泉水和决水汇合处，今安徽霍丘东北)设伏，迎击吴军。陆逊探得魏军动向，遂连夜率部撤退。
嘉禾二年(233年)二月春，辽东公孙渊向吴奉表称臣，孙权大悦。三月，孙
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