陆逊即上书相阻，说：“渊凭险恃固，拘留大使，名马不献，实可仇忿。蛮夷猾夏，未染王化，鸟窜荒裔，拒逆王师，至令陛下爱赫斯怒，欲劳万乘泛轻越海，不虑其危而涉不测。方今天下云扰，群雄虎争，英豪踊跃，张声大视。陛下以神武之姿，涎膺期运，破操乌林，败备西陵，禽羽荆州，斯三虏者当世雄杰。皆摧其锋。圣化所绥，万里草偃，方荡平华夏，总一大猷。今不忍小忿，而发雷霆之怒，违垂堂之戒，轻万乘之重，此臣之所惑也。臣闻志行万里者，不中道而辍足；图四海者，匪怀细以害大。强寇在境，荒服未庭，陛下乘桴远征，必致窥闟，戚至而忧，悔之无及。若使大事时捷，则渊不讨自服；今乃远惜辽东众之与马，奈何独欲捐江东万安之本业而不借乎？乞息六师，以威大虏，早定中夏，垂耀将来”(《三国志·吴书·陆逊传》)。终孙权所采纳。
嘉禾三年(234年)二月，蜀丞相诸葛亮第五次攻魏(参见诸葛亮攻魏之战)，遣使联络东吴协同攻魏。五月，孙权亲率大军10万进驻巢湖口，准备进攻合肥新城。遣陆逊与诸葛瑾率万余人进至江夏(郡治武昌，今湖北鄂城)、沔口(今湖北汉口)，准备进攻襄阳(今湖北襄樊)。还遣将军孙韶、张承率万余人进抵淮河，准备进攻广陵(今江苏淮南)、淮阴(广陵郡治，今江苏清江西)。
魏明帝闻报，遣护军秦朗统领步、骑兵2万人援助司马懿抵御蜀军，遣步、骑兵8000人为先头部队驰援新城。七月，明帝亲率水师继进。孙权多次派兵攻打新城，守将张颖等力战拒守，终不能克。满宠招募将士数十人，纵火焚烧吴军攻城器械，射杀孙权的侄子孙泰。时吴军患病者甚多，魏援兵赶到，明帝统率的大军即将到达，孙权遂撤围退兵。与此同时，孙韶也撤军退回。
时陆逊遣亲信韩扁给孙权送信，韩扁返回时，被魏军巡逻的士兵抓获。诸葛瑾闻后，心中甚惧，给陆写信说：“大驾已旋，贼得韩扁，具知吾阔狭。且水干，宜当急去”(《三国志·吴书·陆逊传》)。陆逊得信后，并未回信，反而派人去种葑、豆，并如往常一样与诸将奕棋、射戏。诸葛瑾说：“伯言多智略，其当有以”(《三国志·吴书·陆逊传》)。并亲自来见陆逊。陆逊对诸葛瑾说：“贼知大驾以旋，无所复慽，得专力于吾。又已守要害之处，兵将意动，且当自定以安之，施设变术，然后出耳。今便示退，贼当谓吾怖，仍来相蹙，必败之势也”(《三国志·吴书·陆逊传》)。遂于诸葛瑾定计，仍按原计划向襄阳进军，让诸葛瑾率水军，陆逊自率陆军向襄阳进发。魏军素来忌惮陆逊，马上回城。陆逊与诸葛瑾遂进军前行，并虚张声势，使魏军不敢进攻。进至白围(今湖北白河口)后，扬言狩猎，暗中分兵将军周峻、张梁等攻江夏、新市、安陆(今湖北云梦)、石阳(今湖北汉川西北)等地。吴军所过之处，魏人皆弃物入城，以至将城门堵住，无法关门，魏军只得自杀其民，然后才得以关上城门。吴军斩俘1000余人，尔后安全撤回。
陆逊对所俘之人，好生看待，厚加慰劳，严禁士兵前来侵扰。陆逊此举使魏人感怀，江夏功曹赵濯、弋阳备将裴生及夷王梅颐等人都来归附，陆逊倾其财产，“周赡经恤”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
嘉禾五年(236年)十月，鄱阳(今江西波阳)人彭旦乘孙权调集重兵镇压庐陵李桓、罗厉起义之际，再次率众起义。嘉禾六年(237年)二月，孙权遣陆逊督军征讨。虽遭义军顽强抵抗，但终因众寡悬殊，为陆逊所平。
同年，吴中郎将周祗赴鄱阳郡(治鄱阳，今江西波阳)征兵，周祗问计于陆逊，陆逊认为鄱阳郡百姓易动难安，不召不妙。周祗等不听，果然激起民变，吴遽等人聚众起义，杀死周祗，攻下县城数座。豫章(郡治今南昌)、庐陵(郡治高昌，今江西吉安西南)二郡民众也群起响应。孙权闻讯，派陆逊督师征讨，吴遽被招安，部分义军被收编，得精兵8000余人。
孙权性多疑，晚年更甚。他设立中书校事监察各级官吏，而校事吕壹等恃宠弄权，离间君臣，擅作威福，挟嫌报复，且手段又十分残忍，使许多大臣人人自危，敢怒而不敢言。即使是陆逊也不敢尽言直谏，只能与潘濬窃窃私议，“言至流涕”(《三国志·吴书·陆逊传》)。后吕壹事发，孙权诛杀吕壹，深以自责。
赤乌七年(244)正月，孙权在前任丞相顾雍死后，任命陆逊为丞相。诏书曰：“朕以不德。应其践运，王涂未一，奸宄充路，夙夜战惧，不遑鉴寐。惟君天资聪睿，明德显融，统任上将，匡国弥难。夫有超世之功者，必应光大之宠；怀文武之者，必荷社稷之重。昔伊尹隆汤，吕尚翼周，内外之任，君实兼之。今以君为丞相，使使持节守太常傅常授印绶。君其茂昭明德，修乃懿绩，敬服王命，绥靖四方。于乎!总司三事，以训群寮，可不敬欤，君其勖之!其州牧都护领武昌事如故”(《三国志·吴书·陆逊传》)。
陆逊素有先见之明。当初暨艳大造营府，陆逊为此多次相劝，避免遭祸。还对诸葛恪说：“在我前者，吾必奉之同升；在我下者
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